Сюжет строится вокруг трёх равноценных главных персонажей. Первый из них молодой афроамериканец Франклин Клинтон, мечтающий любыми путями заработать денег и выбраться из так называемых неблагополучных черных кварталов города. Второй - отошедший от дел профессиональный грабитель Майкл де Санта, проходящий по программе по защите свидетелей и погрязший в семейной рутине. И наконец, третий – бывший военный лётчик, уволенный из ВВС из-за проблем с психикой, бывший напарник и лучший друг Майкла наркоман и социопат Тревор Филипс. В определённый момент обстоятельства сводят их вместе в одном городе, Майкл и Тревор снова возвращаются к старым занятиям, а Франклин использует возможность решить свои финансовые и бытовые проблемы. В дело вмешиваются спецслужбы, мексиканская мафия, байкеры – завязывается сложная и запутанная ситуация, чтобы выбраться из неё героям придётся пройти непростые испытания, на кону которых стоят их жизни, дружба и невообразимо большие деньги.

Игроку предоставляется внушительного размера город и его окрестности, состоящие из небольших городков, водоёмов и горной местности. Впервые в серии появились животные, домашние и дикие, на диких животных можно охотиться. С самого начала игры, игроку доступна полная свобода перемещения. Традиционно в серии с трудом исчисляемое количество водного, воздушного и наземного транспорта. А так же огромное количество побочных заданий, остросюжетная и смешная сюжетная линия, послужат причиной потратить на игру десятки, а то и сотни часов.