XXII век, человечество обнаружило на Марсе остатки технологий древней инопланетной расы. Науки стремительно начали развиваться, вследствие чего была открыта дорога для межзвёздных путешествий. Происходит первый контакт с инопланетянами, который заканчивается военным конфликтом. Люди быстро становятся влиятельной расой в галактике и начинают играть значимую роль в межгалактическом совете. Некоторые расы начинают серьёзно остерегаться людей.

Игроку предлагается выступить в роли капитана Шепарда (может быть как женщиной, так и мужчиной). Шепарда выбирают представителем от людей, для выполнения заданий межгалактического совета и в случае успеха он получит звание СПЕКТРА – специального агента совета. Наличие в расе СПЕКТРА даёт больше влияния в межгалактическом совете. Первое задание совета идёт не по плану. В результате другой СПЕКТР пытается нейтрализовать группу Шепарда, но потерпев неудачу сбегает. Шепарда назначают СПЕКТРОМ и поручают расследовать случившийся инцидент. На первый взгляд обычное правительственное поручение приводит к куда более опасной древней угрозе, которая может стоить жизни всем живым существам в галактике.